2021年6月23-26日，一年一度的全球肝臟學(xué)盛會——國際肝臟大會（ILC 2021）以線上形式召開。在此次大會上，來自吉林大學(xué)第一醫(yī)院牛俊奇教授團(tuán)隊的華瑞博士對一項評價奧磷布韋片聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片治療慢性丙型肝炎成人患者的療效和安全性的開放性、多中心III期臨床研究結(jié)果進(jìn)行了介紹。此次公布的III期臨床研究結(jié)果，將為奧磷布韋片在泛基因型慢性丙型肝炎患者中的應(yīng)用提供有力證據(jù)。
奧磷布韋片（曾用名：和樂布韋片，SH229片）是由南京圣和藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的國內(nèi)首個HCV NS5B聚合酶抑制劑，也是全球范圍內(nèi)除索磷布韋外第二個完成III期臨床研究并提交上市申請的HCV NS5B抑制劑。作為一款核苷類前體藥物，奧磷布韋可通過肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸。該非天然核苷三磷酸可以與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競爭性結(jié)合，“假扮”成病毒復(fù)制時需要的天然核苷三磷酸摻入到HCV RNA鏈中，形成錯誤的病毒RNA模板，導(dǎo)致病毒RNA鏈的延長提前終止，丙肝病毒的復(fù)制也因此被終止。臨床前研究結(jié)果表明，在體外復(fù)制子或HCVcc系統(tǒng)中，奧磷布韋對各基因型HCV的抑制活性均優(yōu)于索磷布韋，且奧磷布韋與NS5A抑制劑鹽酸達(dá)拉他韋雙藥聯(lián)合后呈現(xiàn)中度至高度的協(xié)同作用。
本次公布的臨床研究是一項開放性、多中心III期臨床研究，旨在確證奧磷布韋片聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片治療12周對基因1、2、3和6型慢性丙型肝炎成人患者的療效和安全性。試驗采用單組目標(biāo)值法設(shè)計，所有受試者均接受為期12周的奧磷布韋片600 mg QD聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片60 mg QD治療。完成治療的受試者在治療結(jié)束后第4周和第12周接受隨訪。在治療結(jié)束后第12周隨訪時HCV RNA < LLOQ的受試者，在治療結(jié)束后第24周進(jìn)行額外隨訪。研究的主要有效性終點(diǎn)為SVR12率，次要有效性終點(diǎn)包括SVR4率、SVR24率等。
本研究共326例受試者接受了試驗藥物給藥，其中GT-1a 3例（0.9%）、GT-1b 166例（50.9%）、GT-2a 95例（29.1%）、GT-3a 16例（4.9%）、GT-3b 6例（1.8%）、GT-6a 34例（10.4%）、GT-6n 6例（1.8%）；在所有受試者中，共有41例（12.6%）合并有代償性肝硬化，23例（7.1%）既往接受過干擾素方案治療，且99.4%的受試者存在NS5A和/或NS5B相關(guān)位點(diǎn)基線耐藥突變。所有受試者的HCV RNA平均基線水平大于6 Log10 IU/mL。
試驗結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后第12周時，共有321例受試者獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，SVR12率及95%置信區(qū)間為98.5%（96.5%,99.5%），療效顯著優(yōu)于歷史對照88%（P<0.0001）。在獲得SVR12的321例受試者中，除1例受試者在治療結(jié)束第24周失訪外，其余受試者在治療結(jié)束第24周均繼續(xù)獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。
亞組分析結(jié)果顯示，奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋的治療方案在不同基因型的HCV患者中均表現(xiàn)出良好的治療效果，其中在GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均達(dá)到了100%；在GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率也分別達(dá)到了98.8%、93.8%和95%。特別值得注意的是，對于目前最難治的GT-3患者（特別是GT3b患者），奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋的治療方案表現(xiàn)出了更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。因此，與現(xiàn)有治療手段相比，奧磷布韋與鹽酸達(dá)拉他韋的聯(lián)合治療方案具有更優(yōu)秀的治療效果。
在安全性方面，本研究期間未發(fā)生受試者死亡事件，僅發(fā)生1例導(dǎo)致受試者提前退出的不良事件。在治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAE）中，絕大多數(shù)為輕度或中度，僅有14例（4.3%）受試者發(fā)生了3級及以上的實驗室檢查異常，包括甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高、血鈣降低、血鉀降低、血小板計數(shù)降低。試驗中未出現(xiàn)任何3級及以上的肝功能（ALT、AST、膽紅素）異常情況。該研究結(jié)果表明，奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋的治療方案具有較好的安全性。
總之，此次奧磷布韋III期臨床研究數(shù)據(jù)的公布，是我國丙型肝炎治療領(lǐng)域的重大突破，為中國原創(chuàng)丙肝DAA藥物在泛基因型慢性丙型肝炎治療領(lǐng)域提供了有力證據(jù)，從而給我國的慢性丙肝患者提供了更優(yōu)的治療選擇。
關(guān)于圣和藥業(yè)
圣和藥業(yè)成立于1996年，是一家集新藥研發(fā)、藥品生產(chǎn)和自主學(xué)術(shù)推廣于一體的國家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)。公司從新藥研發(fā)起步，長期堅持實施產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng)新戰(zhàn)略，著力研發(fā)整體生態(tài)系統(tǒng)建設(shè)，實現(xiàn)活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、生物篩選、基礎(chǔ)臨床預(yù)實驗等相互匹配，致力于成為抗腫瘤、抗感染系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先者。圣和藥業(yè)現(xiàn)擁有一條包括30余個在研新藥品種的產(chǎn)品管線，其中7個在研新藥正在進(jìn)行臨床試驗。未來，圣和藥業(yè)將持續(xù)保持占銷售收入20%的研發(fā)投入力度，著力于滿足患者的臨床需求，讓更多患者受益。
（注：圣諾迪?Sanoldi?奧磷布韋片 發(fā)明專利 專利號 ZL201410081865.5）